چاپ

سیاست و بازاریابی - ایسنا / پژوهشگران می‌گویند یک درمان پادتن(آنتی‌بادی) جدید می‌تواند رشد تهاجمی پروستات را مسدود کند.
یک پادتن تازه توسعه‌یافته، رشد و گسترش سرطان پروستات تهاجمی را در آزمایش‌های پیش‌بالینی متوقف کرده است و امیدها را برای یافتن راهی هدفمندتر برای درمان این بیماری متاستاتیک، بدون عوارض جانبی که تلاش‌های قبلی برای مسدود کردن همان مسیر محرک سرطان را مختل کرده بود، افزایش داده است.
محققان دانشگاه اومئو(Umeå) در سوئد و همکاران بین‌المللی بر روی یک مسیر سیگنالینگ شامل فاکتور رشد بتا یا TGFβ تمرکز کردند.
این مسیر، مسیری پیچیده است. سلول‌ها از سیگنالینگ TGFβ مانند یک سیستم پیام‌رسانی استفاده می‌کنند.
این عامل در بافت سالم به تنظیم رشد سلولی، ترمیم بافت، پاسخ‌های ایمنی و سایر عملکردهای ضروری کمک می‌کند، اما در سرطان‌های پیشرفته، می‌توان آن را برای کمک به سلول‌های تومور در تهاجم، مهاجرت و متاستاز، مورد سوءاستفاده قرار داد.
مارن لندستروم(Maréne Landström)، استاد پاتولوژی دانشگاه اومئو و نویسنده ارشد این مطالعه می‌گوید: تلاش‌های قبلی برای توسعه مهارکننده‌های سیگنالینگ TGFβ در سرطان، با استفاده از مهارکننده‌های کیناز TGFBR1، تاکنون موفقیت‌آمیز نبوده است، تا حدودی به این دلیل که این درمان تمام سیگنالینگ TGFβ را خاموش می‌کند.
مولکول‌های TGFβ با اتصال به گیرنده‌های سطح سلول که یکی از آنها TGFBR1 است، به سلول‌ها سیگنال می‌دهند تا فرآیندهایی مانند رشد سلولی، ترمیم بافت و پاسخ‌های ایمنی را تنظیم کنند.
TGFBR1 دارای یک بخش آنزیم مانند به نام کیناز است که کمی شبیه به یک سوئیچ روشن و خاموش عمل می‌کند. این بخش برچسب‌های شیمیایی را به پروتئین‌های دیگر اضافه می‌کند که پیام را به عمق بیشتری از سلول منتقل می‌کند.
یک مهارکننده کیناز TGFBR1 دارویی است که برای مسدود کردن فعالیت سیگنالینگ داخلی آن گیرنده طراحی شده است و پیام TGFβ پایین‌دست را قطع می‌کند.
نقش دوگانه TGFβ در تنظیم سلول‌های سالم و سرطانی، آن را به یک درمان جذاب اما دشوار برای سرطان تبدیل کرده است. مسدود کردن بیش از حد آن می‌تواند در فرآیندهایی که بدن واقعاً به آنها نیاز دارد، اختلال ایجاد کند.
اکنون درمانی که توسط محققان توسعه داده شده است، به جای مسدود کردن سیگنالینگ TGFβ به طور کلی، یک رویداد خاص‌ترِ محرک سرطان را هدف قرار می‌دهد.
در سلول‌های سرطانی پروستات تهاجمی، آنزیمی به نام ADAM17 گیرنده TGFβ نوع I ، معروف به TβRI را می‌شکند. این برش، یک قطعه درون سلولی به نام TβRI-ICD را آزاد می‌کند که به هسته سلول منتقل می‌شود و به روشن کردن برنامه‌های مرتبط با تهاجم و متاستاز کمک می‌کند.
به عبارت ساده‌تر؛ گیرنده بریده می‌شود، قطعه آزاد شده به مرکز فرماندهی سلول می‌رود و سرطان در گسترش بهتر می‌شود. mAbF11 برای جلوگیری از وقوع این برش طراحی شده است.
این مطالعه با استفاده از مدل‌های موش مبتلا به سرطان پروستات مقاوم که نوع پیشرفته‌ای از این بیماری است که دیگر به درمان کاهش‌دهنده هورمون پاسخ نمی‌دهد، انجام شد.
محققان دریافتند که بیان بالای TGFBR1، ژن کدکننده TβRI با بقای کمتر در دو گروه مستقل از بیماران مبتلا به سرطان پروستات مقاوم مرتبط است. بیان TGFBR1 همچنین با بیان ADAM17 همبستگی دارد و از ارتباط مسیر برش mAbF11 که برای قطع آن طراحی شده است، پشتیبانی می‌کند.
لندستروم گفت: ما فکر می‌کنیم که بیان بالای TGFBR1 می‌تواند به یک نشانگر زیستی برای شناسایی بیمارانی تبدیل شود که به احتمال زیاد از استراتژی درمانی جدید با mAbF11 بهره‌مند می‌شوند.
در آزمایش‌های پیش‌بالینی روی موش‌ها، درمان با mAbF11 رشد تومور و متاستاز را به صورت وابسته به دوز کاهش داد.
نکته مهم این است که این کار بدون اثرات قابل توجه بر وزن بدن، عملکرد قلب یا قطر آئورت پروگزیمال انجام شد؛ علائم ایمنی که بسیار مورد توجه هستند، زیرا رویکردهای گسترده‌تر هدف قرار دادن TGFβ قبلاً نگرانی‌های قلبی-عروقی را ایجاد کرده‌اند.
لندستروم توضیح داد: سیگنالینگ TGFβ برای تنظیم تمایز سلول‌ها در قلب و عروق مانند آئورت پروگزیمال مهم است. سیگنالینگ TGFβ همچنین برای محافظت از ما در برابر سرطان مهم است، زیرا هموستاز سلول‌های اپیتلیال را حفظ کرده و پاسخ ایمنی را کنترل می‌کند.
محققان همچنین mAbF11 را با docetaxel، یک روش شیمی‌درمانی استاندارد که در سرطان پروستات مقاوم استفاده می‌شود، مقایسه کردند. docetaxel حجم و وزن تومور را در موش‌ها کاهش داد، اما مطالعه در گروه docetaxel باید در اوایل متوقف می‌شد، زیرا 8 موش از 16 موش، کاهش شدید وزن بدن را تجربه کردند.
در مقابل، mAbF11 اثرات ضد تهاجمی مشابهی را در آزمایشگاه نشان داد و رشد تومور و متاستاز را داخل بدن بدون آن عوارض جانبی قابل توجه مهار کرد.
با این حال، لندستروم در مورد تفسیر این کار به عنوان نشان دادن اینکه mAbF11 می‌تواند جایگزین شیمی‌درمانی شود، هشدار می‌دهد.
وی گفت: این مقایسه انجام شد، زیرا docetaxel به عنوان یک درمان «استاندارد طلایی» برای بیماران مبتلا به سرطان پروستات مقاوم در نظر گرفته می‌شود. ما می‌خواستیم مطمئن شویم که ترکیب درمان با mAbF11 و docetaxel امکان‌پذیر است.
وی افزود: هنوز خیلی زود است که ادعا کنیم درمان با mAbF11 می‌تواند جایگزین docetaxel شود یا اینکه آیا استراتژی‌های درمانی آینده باید به ترتیب تجویز شوند یا خیر.
این احتیاط موجه است. یافته‌ها قطعاً امیدوارکننده هستند، اما هنوز در مرحله پیش‌بالینی هستند. این کار روی موش‌های دارای نقص ایمنی انجام شد، به این معنی که محققان نتوانستند مشخص کنند که mAbF11 چگونه ممکن است با ایمنی ضد تومور در یک سیستم ایمنی کاملاً کارآمد تعامل داشته باشد.
این یک سوال مهم بعدی خواهد بود، به خصوص به این دلیل که TGFβ به عنوان سرکوب‌کننده پاسخ‌های ایمنی علیه سلول‌های سرطانی شناخته می‌شود.
اگر mAbF11 بتواند شاخه تحریک‌کننده سرطان سیگنالینگ TGFβ را مسدود کند، در حالی که سیگنالینگ طبیعی‌تر را دست نخورده باقی می‌گذارد، می‌تواند به طور بالقوه با ایمونوتراپی‌ها به خوبی جفت شود، اما این مسئله هنوز مشخص نشده است.
لندستروم می‌گوید: این یک سوال مهم برای پاسخ دادن است. ما می‌خواهیم یک مطالعه ترکیبی با mAbF11 همراه با مهارکننده‌های ایست بازرسی یا سایر ایمونوتراپی‌ها در یک مدل موش سینژنیک مناسب انجام دهیم.
مدل موش سینژنیک یک مجموعه آزمایشی در تحقیقات سرطان است که در آن سلول‌های تومور مشتق شده از موش در یک موش میزبان از همان سویه ژنتیکی کاشته می‌شوند. از آنجا که تومور و میزبان از نظر ژنتیکی با هم مطابقت دارند، سیستم ایمنی موش میزبان کاملاً عملکردی باقی می‌ماند و تومور را رد نمی‌کند.
محققان همچنین mAbF11 را فراتر از سرطان پروستات، با استفاده از مدل‌های سرطان پستان سه‌گانه منفی آزمایش کردند. پادتن در این آزمایش‌ها، تهاجم را در آزمایشگاه کاهش داد و تعداد متاستازهای ریه را در موش‌هایی که سلول‌های سرطانی به لایه‌های چربی پستان آنها تزریق شده بود، به طور قابل توجهی کاهش داد. نتایج نشان می‌دهد که این رویکرد ممکن است در سایر تومورهای جامد تهاجمی نیز مفید باشد.
این امر باعث می‌شود که این رویکرد به طور بالقوه گسترده‌تر از سرطان پروستات به تنهایی باشد، اگرچه قبل از رسیدن به بیماران، کار بسیار بیشتری لازم است. مطالعات ایمنی هنوز مورد نیاز است و هرگونه درمان آینده قبل از استفاده بالینی نیاز به تأیید نظارتی دارد.
در حال حاضر، مهم‌ترین بخش مطالعه ممکن است دقت آن باشد. به جای تلاش برای خاموش کردن کامل یک مسیر بیولوژیکی قدرتمند، به نظر می‌رسد mAbF11 یک مسیر انحرافی بدخیم خاص، رویداد شکافی که به رشد، تهاجم و گسترش سلول‌های سرطانی کمک می‌کند را مسدود می‌کند.
لندستروم در بیانیه مطبوعاتی دانشگاه اومئو گفت: این داروی جدید برای جلوگیری از متاستاز توسعه داده شده است. ما بسیار خرسند و مفتخریم که توانسته‌ایم مکانیسم‌هایی را که باعث رشد سلول‌های سرطانی، تهاجم و گسترش متاستاتیک می‌شوند، شناسایی کنیم.